User description

diuretici sono elencati nelle linee guida per l'ipertensione come una delle tre opzioni terapeutiche di prima linea ugualmente ponderate. Al fine di differenziare gli antipertensivi, si è molto discusso sui profili degli effetti collaterali e, di conseguenza, si è creata una paura forse sproporzionata degli effetti metabolici che possono essere associati ai diuretici. I dati, tuttavia, mostrano che il rischio di un cambiamento clinicamente significativo nei parametri di laboratorio è molto basso, mentre i benefici del controllo del volume e della natriuresi sono elevati e le riduzioni della morbilità e della mortalità sono clinicamente significative. Inoltre, poiché esistono differenze clinicamente significative nei profili di sicurezza ed efficacia tra i diuretici, diverse linee guida internazionali hanno iniziato a fare una distinzione tra diuretici tiazidici (idroclorotiazide) e tiazidici (clortalidone, indapamide); e alcuni di loro ora raccomandano diuretici tiazidici ad azione prolungata. Col tempo, in attesa di ulteriori dati, potrebbe essere necessario suddividere ulteriormente il clortalidone e l'indapamide in classificazioni separate.

INTRODUZIONE
Poiché tutte le forme monogeniche di ipertensione hanno la ritenzione di sodio come principale meccanismo dell'aumento della pressione arteriosa, l'aumento dell'escrezione urinaria di sodio è una parte logica e fondamentale del trattamento dell'ipertensione [1]. Coerentemente con questa comprensione, i diuretici tiazidici sono elencati nelle linee guida per l'ipertensione come una delle tre opzioni antiipertensive di prima linea di pari peso insieme ai bloccanti dei canali del calcio e ai bloccanti del sistema renina-angiotensina (RAS) [2-8]. In effetti, studi di controllo randomizzati e meta-analisi hanno dimostrato che, rispetto al placebo o all'assenza di trattamento, l'abbassamento della pressione arteriosa da parte di queste classi di farmaci antipertensivi è accompagnato da significative riduzioni di ictus e di eventi cardiovascolari maggiori [9]. Per distinguere tra le tre opzioni, molte discussioni sono state rivolte ai profili degli effetti collaterali. Molteplici meta-analisi, ad esempio, hanno documentato la preoccupazione che il trattamento con diuretici possa portare a interruzioni dei livelli di elettroliti, a effetti metabolici sfavorevoli e ad un aumento del rischio di sviluppare il diabete mellito di tipo 2 [10-15]. Questi dati, seppur importanti, hanno generato un timore forse sproporzionato per gli effetti collaterali che possono essere associati al trattamento diuretico.

Comprendere il ruolo dei diuretici nel trattamento dell'ipertensione è complicato dal fatto che in molti paesi i diuretici sono più comunemente usati in combinazione con altre classi piuttosto che da soli come terapia di prima linea. In effetti, l'enfasi delle linee guida sui trattamenti combinati e sulle combinazioni di una singola pillola continua ad aumentare [8]. Inoltre, storicamente, i diuretici tiazidici e simili ai tiazidici sono stati raggruppati sotto l'unica voce "tiazidici". Sempre più prove, tuttavia, suggeriscono che i diuretici tiazidici e tiazidici simili devono essere considerati separatamente in quanto hanno meccanismi di azione, profili di sicurezza e possibilmente diversi profili di efficacia differenti.

In questa recensione, ribadiremo il ruolo dei diuretici come trattamenti iniziali essenziali nell'ipertensione e discuteremo quali popolazioni di pazienti traggano maggior beneficio dai diuretici. Ci concentreremo quindi sulla necessità di distinguere tra diuretici tiazidici e tiazidici simili. Useremo il termine "tiazidico" per i diuretici con uno scheletro di benzotiadiazina biciclico [come l'idroclorotiazide (HCTZ) e il bendroflumetiazide] e "tiazidico" per i diuretici che colpiscono anche il primo segmento del tubulo contorto distale, ma mancano del backbone benzotiadiazinico biciclico (come clortalidone, indapamide e metolazone). Ci concentreremo, quando possibile, su HCTZ (12,5-50 mg), clortalidone (12,5-50 mg) e indapamide (rilascio prolungato 1,5 mg e rilascio immediato 1,25-2,5 mg). Infine, esploreremo le differenze all'interno del gruppo tiazidico.

RIAFFERMANDO IL POSTO DEI DIURETICI NELL'IPERTENSIONE E NELLE COMORBIDITÀ
Un trattamento di prima linea nelle linee guida
Le linee guida di tutto il mondo elencano i diuretici come uno dei trattamenti di prima linea per i pazienti con ipertensione essenziale [2-8]. Questa scelta si basa sull'osservazione che un'ampia gamma di pazienti può trarre beneficio dai diuretici, che contrastano l'espansione del volume extracellulare e la ritenzione salina associata all'ipertensione e riducono la morbilità e la mortalità. Per la maggior parte dei pazienti, il rischio di un cambiamento clinicamente significativo dei parametri di laboratorio è piuttosto basso, mentre i benefici clinici dei diuretici sono elevati.

Le linee guida sull'ipertensione dell'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) [6], ad esempio, indicano la riduzione degli eventi clinici come criterio principale per l'approvazione di qualsiasi farmaco antipertensivo e citano i risultati di meta-analisi che mostrano che i diuretici agiscono così come inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), bloccanti dei canali del calcio (CCB) e bloccanti del recettore dell'angiotensina (Fig. 1) [16-20]. Queste meta-analisi includono studi controllati randomizzati chiave, come l'Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT; N = 33 357), che è di particolare interesse perché ha confrontato gli effetti a lungo termine del trattamento con clortalidone , amlodipina e lisinopril [21]. In questa coorte di pazienti ipertesi che presentavano almeno un altro fattore di rischio di malattia coronarica, non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi per l'esito primario (malattia coronarica fatale combinata o infarto del miocardio non fatale) o per la mortalità per tutte le cause. Con il clortalidone sono stati osservati livelli di glucosio a digiuno più elevati, ma non vi erano prove conclusive che il modesto aumento del rischio di sviluppare il diabete mellito determinasse un aumento del rischio di altri eventi clinici [22].

F1-6
FIGURA 1: Risultati di recenti meta-analisi che confrontano le classi terapeutiche. Risultati di recenti meta-analisi che confrontano l'effetto dei diuretici su endpoint clinici selezionati con quello di altre classi terapeutiche [16-20]. (a) Ictus e insufficienza cardiaca. (b) Mortalità cardiovascolare e per tutte le cause. *Non definito esplicitamente. ACEI, inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina; ARB, bloccante del recettore dell'angiotensina; CCB, bloccante dei canali del calcio; CI, intervallo di confidenza; HTN, ipertensione; HR, rapporto di rischio; LD, dose bassa; ND, nessun dato in pubblicazione; PL, placebo; RASI, inibitore del sistema renina-angiotensina; RR, rischio relativo; T2D, diabete mellito di tipo 2; TL, diuretico tiazidico; TZ, diuretico tiazidico.
Le differenze tra le classi terapeutiche sono state, tuttavia, notate per gli esiti secondari. Nel confronto tra amlodipina e clortalidone, il rischio relativo (RR) a 6 anni di insufficienza cardiaca era più alto con amlodipina che con clortalidone [RR 1,38 (intervallo di confidenza al 95%, CI) 1,25-1,52)]. Nel confronto tra lisinopril e clortalidone, il RR di malattie cardiovascolari, ictus e insufficienza cardiaca era significativamente più alto con lisinopril che con clortalidone [RR 1,10 (IC 95%: 1,05-1,16); RR 1,15 (IC 95%: 1,02-1,30); RR 1,20 (IC 95%: 1,09–1,34), rispettivamente] [21]. Questi dati suggeriscono che, oltre ad essere utili nella popolazione ipertesa in generale, i diuretici possono essere particolarmente adatti per determinati profili di pazienti. In effetti, i diuretici sono specificamente raccomandati in gruppi di pazienti che hanno dimostrato di essere particolarmente sensibili ai diuretici [2-6,8]. Questi includevano pazienti con diabete, anziani, pazienti di origine africana, pazienti con una storia di ictus o un basso livello di renina ma anche pazienti con insufficienza cardiaca, ipertensione sistolica isolata o ipertensione resistente.

Diabete mellito di tipo 2
Nei pazienti ipertesi con diabete mellito, in particolare quelli con malattie renali, gli inibitori RAS sono un trattamento di prima linea. Tuttavia, poiché i pazienti ipertesi con diabete mellito sono soggetti a ritenzione idrica e sono a rischio significativo di sviluppare insufficienza cardiaca o insufficienza renale [23], è probabile che anche tali pazienti traggano beneficio dal controllo del volume e/o dalla natriuresi forniti dai diuretici, nonostante il potenziale effetto di alcuni diuretici sui parametri metabolici [13]. Questa dicotomia si riflette nelle linee guida: le linee guida dell'American Diabetes Association e le linee guida Hypertension Canada supportano ugualmente la prescrizione di diuretici e inibitori RAS, ma danno la preferenza agli inibitori RAS in presenza di proteinuria o microalbuminuria [4,24]. Le più recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea di Ipertensione (ESC/ESH) hanno affrontato questo problema raccomandando l'inizio del trattamento con una combinazione di un inibitore RAS e un diuretico (o un CCB) [8].

La prova che supporta lo stesso peso dato al trattamento con diuretici e ACE-inibitori può essere trovata nello studio Natrilix a rilascio prolungato versus Enalapril nei diabetici ipertesi di tipo 2 con microalbuminuria [(NESTOR); N = 565) di pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 [25]. In questo studio, entrambi i trattamenti hanno aumentato l'escrezione urinaria di sodio. Tuttavia, la riduzione del sodio plasmatico indotta dal farmaco era un fattore significativo e indipendente associato alla riduzione della PAS dopo il trattamento con indapamide a rilascio prolungato 1,5 mg, ma non dopo il trattamento con enalapril 10 mg, suggerendo che l'indapamide era più efficace nei pazienti con una marcata perdita di fluidi. e ritenzione di sodio [26]. Gli effetti sulla microalbuminuria (albumina urinaria: rapporto creatinina) erano equivalenti e, pertanto, sfidavano la percezione che gli inibitori RAS dovessero essere il trattamento preferito in presenza di microalbuminuria [25]. Tuttavia, è stato osservato un tasso più elevato di ipokaliemia (rispettivamente 10,2 contro 1,0%) con indapamide rispetto a enalapril [25].

Inoltre, i dati di diverse meta-analisi recenti mostrano che il trattamento di pazienti con diabete e ipertensione con un diuretico è efficace quanto il trattamento con altre classi terapeutiche antipertensive quando gli endpoint cardiovascolari (Fig. 1) [18,19] e gli endpoint renali (nessuna differenze significative tra i gruppi) [20] sono considerate. In una meta-analisi, il rischio di insufficienza cardiaca è diminuito significativamente di più con i diuretici che con altre classi terapeutiche [19]. Inoltre, l'aumento del rischio di effetti metabolici negativi [13] non sembra comportare effetti negativi sugli esiti [18,19]. Allo stesso modo, nei pazienti con diabete (con o senza ipertensione) (Fig. 1) [20], non sono state riscontrate differenze significative nella riduzione dell'endpoint tra diuretici e inibitori RAS; e l'interruzione del trattamento a causa di effetti avversi era simile tra i gruppi [RR 1,06 (IC 95%: 0,51-2,20)] [20].

Anziano
Gli anziani (età ≥65 anni) spesso assumono più farmaci e sono a maggior rischio di avere eventi avversi o squilibri elettrolitici. Poiché pochi studi confrontano le classi terapeutiche nei pazienti anziani, molte linee guida elencano tutte le classi terapeutiche antipertensive allo stesso modo o non affrontano specificamente il trattamento nella popolazione anziana [2-4,8]. Altri, come le linee guida della Latin American Society of Hypertension, elencano i diuretici come trattamento di prima linea preferito sulla base dei forti dati sul clortalidone e sull'indapamide [5].

Due importanti studi supportano l'uso preferito di clortalidone e indapamide negli anziani. Il programma per l'ipertensione sistolica controllato con placebo [(SHEP), N = 4736], che ha arruolato pazienti ipertesi di almeno 60 anni di età, ha mostrato che i pazienti trattati per 4,5 anni con clortalidone 12,5-25 mg (con atenololo come necessari) avevano tassi significativamente più bassi di ictus [RR 0,63 (IC 95%: 0,49-0,82)], infarto del miocardio [RR 0,67 (IC 95%: 0,47-0,96)], malattia coronarica [RR 0,75 (IC 95%: 0,60) –0,94)], insufficienza cardiaca [RR 0,51 (IC 95%: 0,37–0,71)] e mortalità per tutte le cause [RR 0,87 (IC 95%: 0,73–1,05)] rispetto ai pazienti trattati con placebo [27,28]. Le preoccupazioni sulla sicurezza sono state valutate dopo 3 anni; e i dati hanno mostrato che sebbene il trattamento portasse a effetti statisticamente significativi sui parametri di laboratorio, questi cambiamenti non erano clinicamente significativi per la maggior parte dei pazienti poiché il tasso di nuovi casi di diabete dopo il trattamento con clortalidone non era significativo [29]. Il tasso di ipopotassiemia (3,9 contro 0,8% con placebo) era, tuttavia, più alto nel gruppo trattato con clortalidone e si riteneva che avesse attenuato i benefici del trattamento con clortalidone [27].

Il valore del trattamento con clortalidone è ulteriormente supportato dalla sottoanalisi dei dati ALLHAT in pazienti di almeno 65 anni di età (n = 19.173) [21]. Il clortalidone ha ottenuto risultati significativamente migliori rispetto all'amlodipina per l'insufficienza cardiaca; e nel confronto con lisinopril, il clortalidone ha ottenuto risultati significativamente migliori per l'insufficienza cardiaca, l'endpoint combinato per la malattia coronarica e l'endpoint combinato per le malattie cardiovascolari.

risultati dell'Hypertension in the Very Elderly Trial [(HYVET); N = 3845] [30] e l'estensione HYVET [31] hanno dissipato qualsiasi incertezza sui benefici del trattamento dell'ipertensione negli anziani molto anziani. I risultati hanno mostrato che nei pazienti di almeno 80 anni di età, 2 anni di trattamento con indapamide a rilascio prolungato 1,5 mg (e perindopril se necessario per raggiungere un target pressorio di 150/80 mmHg) ha ridotto il rischio di ictus [rapporto di rischio non aggiustato 0,70 ( IC 95%: 0,49–1,01); P = 0,06], eventi cardiovascolari (hazard ratio non aggiustato 0,66 (IC 95%: 0,53–0,82); P 0,001], insufficienza cardiaca [hazard ratio non aggiustato 0,36 (IC 95%: 0,22–0,58); P 0,001], mortalità cardiovascolare [ rapporto di rischio non aggiustato 0,77: (95% CI: 0,60–1,01); P = 0,06], mortalità per ictus [rapporto di rischio non aggiustato 0,61 (95% CI: 0,38–0,99); P 0,05] e mortalità per tutte le cause [rapporto di rischio non aggiustato rapporto 0,79 (IC 95%: 0,65-0,95); P = 0,02] rispetto al placebo [30,31]. Inoltre, non sono state osservate differenze significative nei livelli sierici di potassio, acido urico, glucosio o creatinina con il trattamento con indapamide senza ricetta ordine [ 30].

Pertanto, non solo i dati supportano il trattamento degli anziani con un diuretico, ma supportano anche il trattamento degli anziani con indapamide. In entrambi gli studi SHEP e HYVET, i benefici del trattamento superavano i rischi.

Storia dell'ictus
Diverse linee guida recenti sottolineano l'importanza di trattare i pazienti con una storia di ictus o attacco ischemico transitorio con un diuretico e possibilmente con una combinazione diuretico/ACE inibitore [4,6]. Le linee guida della Latin American Society of Hypertension raccomandano specificamente il rilascio prolungato di indapamide, possibilmente in combinazione con un ACE inibitore, come trattamento di prima linea [5].

Queste raccomandazioni si basano in gran parte sui dati dei due studi controllati con placebo condotti in pazienti con una storia di ictus o attacco ischemico transitorio. Nello studio sul trattamento antipertensivo post-ictus [(PATS); N = 5665], il trattamento con indapamide a rilascio immediato 2,5 mg ha ridotto l'ictus, l'endpoint primario, del 29% [RR 0,71 (IC 95%: 0,58-0,88)] e gli eventi cardiovascolari totali del 23% [RR 0,77 (IC 95%: 0,63-0,93)] rispetto al placebo [32]. Nello studio Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study [(PROGRESS); N = 6105], sono state osservate riduzioni significative dell'ictus [RR 0,57 (IC 95%: 0,46-0,70)] e degli eventi vascolari maggiori [RR 0,60 (IC 95%: 0,51-0,71)] rispetto al placebo nei pazienti trattati con perindopril e rilascio prolungato di indapamide, ma non nei pazienti trattati con il solo perindopril [33]. Questa differenza di effetti può essere in parte attribuibile alla maggiore diminuzione della pressione arteriosa con il trattamento combinato (12/5 contro 5/3 mmHg per il solo perindopril) [33].

Pazienti neri di origine africana o caraibica
Le linee guida della Latin American Society of Hypertension e dell'ACC/AHA raccomandano un diuretico tiazidico o un CCB come trattamento di prima linea per i pazienti neri in monoterapia o come parte di una terapia di combinazione [5-7].

Diversi studi supportano l'idea che i diuretici siano particolarmente efficaci in questa popolazione di pazienti. In una sottoanalisi di ALLHAT in pazienti neri (n = 11.792) [34], i rischi relativi di ictus, insufficienza cardiaca e endpoint combinati per malattia coronarica e cardiovascolare erano significativamente inferiori con il trattamento con clortalidone rispetto al trattamento con lisinopril. Inoltre, in un'analisi di un database di record elettronici, dopo la corrispondenza del punteggio di propensione (n = 10.674), il trattamento di pazienti neri con ACE-inibitori è stato associato a un rischio significativamente più elevato di esito primario [composito di mortalità, infarto miocardico e ictus : rapporto di rischio 1,65 (95% CI: 1,33–2,05), P = 0,0001], infarto del miocardio [rapporto di rischio 4,00 (95% CI: 1,34–11,96), P = 0,01], ictus [rapporto di rischio 1,97 (95% CI: 1,34 –2,92), P = 0,001], insufficienza cardiaca [hazard ratio 3,00 (95% CI: 1,99–4,54), P 0,0001] e mortalità per tutte le cause [hazard ratio 1,35 (95% CI: 1,03–1,76), P = 0,03] rispetto al trattamento con diuretici [35].

Ipertensione sensibile al sale e a basso contenuto di renina
Infine, sebbene non affrontati nella maggior parte delle linee guida, i pazienti con ipertensione sensibile al sale e/o ipertensione a basso contenuto di renina hanno caratteristiche che si prestano bene al trattamento con un diuretico. Nella maggior parte dei casi, bassi livelli di renina indicano che la RAS è soppressa a causa del sovraccarico di volume e della ritenzione di sodio. In tali pazienti, così come nei pazienti sensibili al sale, il trattamento con diuretici, che riducono il volume e aumentano l'escrezione di sodio, dovrebbe essere efficace, mentre il trattamento con inibitori RAS dovrebbe sopprimere ulteriormente il RAS. Infatti, nei pochi studi clinici che hanno esaminato pazienti con bassa attività reninica plasmatica e/o sensibilità al sale, strategie efficaci per abbassare la pressione arteriosa includono HCTZ, clortalidone, indapamide o spironolattone [36-42].

Poiché l'ipertensione sale-sensibile è particolarmente comune nei pazienti neri, negli anziani e nei pazienti con pressione arteriosa più grave o con comorbidità, come la sindrome metabolica, il diabete mellito o la malattia renale cronica [6,43] e come ipertensione a basso contenuto di renina è particolarmente comune negli afroamericani, negli anziani e nei pazienti con ipertensione resistente [40,44], non sorprende che i diuretici si siano dimostrati particolarmente efficaci in queste popolazioni di pazienti.

SELEZIONARE I DIURETICI TIAZIDICI RISPETTO AI DIURETICI TIAZIDICI
Diverse linee guida recenti [2-7], sebbene non le più recenti linee guida ESC/ESH per l'ipertensione del 2018 [8], raccomandano l'uso "preferito" di diuretici tiazidici piuttosto che diuretici tiazidici (Tabella 1) [2-8] . La decisione di alcune linee guida di favorire il trattamento con diuretici tiazidici si concentra principalmente sui dati sulla durata dell'azione, sulla capacità di abbassare la pressione sanguigna e sui dati sulla riduzione dell'endpoint cardiovascolare a lungo termine. Hypertension Canada, United Kingdom National Clinical Guideline Centre e le linee guida ACC/AHA sull'ipertensione attualmente danno la preferenza ai diuretici tiazidici ad azione prolungata (clortalidone e/o indapamide) [2,4,6]. Nel 2017, l'ACC/AHA ha individuato il clortalidone come trattamento diuretico preferito a causa della comprovata riduzione del rischio cardiovascolare e ha raccomandato di sostituire il trattamento con HCTZ con il trattamento con indapamide o clortalidone nei pazienti con ipertensione resistente [7]. Per i pazienti ipertesi con diabete, l'American Diabetes Association dà la preferenza ai diuretici tiazidici (clortalidone e indapamide) perché sono diuretici ad azione prolungata che hanno un effetto comprovato sulla riduzione degli eventi cardiovascolari [45]. Differenze nel meccanismo d'azione, effetti pleiotropici, profili metabolici e marcatori subclinici sono anche citate in alcune linee guida [2]. Infine, sebbene le linee guida ESC/ESH del 2018 diano lo stesso peso nelle loro raccomandazioni ai diuretici tiazidici e tiazidici a causa della mancanza di studi controllati randomizzati testa a testa, le linee guida notano che questa raccomandazione è stata influenzata dal fatto che molti dei le combinazioni di pillola singola approvate si basano su HCTZ. Queste linee guida sottolineano anche il fatto che il clortalidone e l'indapamide sono più potenti per milligrammo dell'HCTZ per la riduzione della pressione sanguigna [8].

T1-6
TABELLA 1: Diuretici inclusi come trattamenti di prima linea nelle raccomandazioni
Riduzione della pressione sanguigna
Tradizionalmente, si ritiene che i diuretici tiazidici e tiazidici abbiano effetti ipotensivi simili. Tuttavia, differenze significative diventano evidenti quando l'analisi dei dati è ancorata alle nozioni di durata dell'azione, potenza e risposta alla dose (Tabella 2) [46-54].

T2-6
TABELLA 2: Durata d'azione, potenza ed emivita
L'idroclorotiazide sembra essere meno potente per milligrammo rispetto al clortalidone per la riduzione della pressione arteriosa (HCTZ 50 mg è equipotente con clortalidone 12,5-25 mg; Tabella 2) [51-53]. Una meta-analisi del 2014 di 26 studi (N = 4683), ad esempio, ha mostrato che per ridurre la SBP in ufficio di 10 mmHg, erano necessari 8,6 mg di clortalidone o 26,4 mg di HCTZ [52]. Inoltre, un'analisi del database Cochrane del 2014 ha mostrato che una riduzione della SBP di 8,7-11,9 mmHg poteva essere raggiunta dopo il trattamento con una dose di 1,5-5 mg di indapamide e che, per la SBP, il rilascio prolungato di 1,5 mg di indapamide era approssimativamente equivalente all'HCTZ25. –50 mg [53]. Questa analisi ha anche suggerito che gli effetti di indapamide e clortalidone sulla pressione arteriosa non sono dose-dipendenti rispettivamente negli intervalli di 1-5 mg e 12,5-75 mg, mentre le riduzioni della SBP con il trattamento con HCTZ aumentano con la dose da meno di 5 mmHg alla dose di 6,25 mg a 10,5 mmHg alla dose di 50 mg [53].

Altre analisi, tuttavia, giungono a conclusioni diverse. In una meta-analisi di 14 studi randomizzati (N = 883), sia il clortalidone che l'indapamide hanno abbassato la SBP più dell'HCTZ (Fig. 2) [51,55-67]. Sebbene queste differenze fossero significative, l'entità delle differenze tra i gruppi potrebbe essere inferiore a quanto ci si sarebbe potuto aspettare dagli studi precedentemente citati (-5,1 e -3,6 mmHg) [52,53,55]. Inoltre, una revisione di due meta-analisi suggerisce che aldactone 25 mg mg di HCTZ sono effettivamente associati a una diminuzione della PAS di circa 10 mmHg, ma che l'indapamide 1,25-5 mg è associato a una diminuzione della PAS di 5 mmHg e che la riduzione della PAS per il clortalidone non è dose-indipendente, ma varia da 3 a 10 mmHg a seconda della dose [54]. Pertanto, sono necessari ulteriori dati per comprendere appieno le curve dose-risposta della pressione arteriosa.